Os acontecimentos das missões e do próprio enredo estão diretamente ligados àquele universo, criando um contexto muito maior e mais coeso. Além disso, o novo capítulo melhora vários aspectos de seu antecessor, como a inteligência artificial dos inimigos e a física dos veículos. A árvore de evolução de habilidades também foi reformulada, deixando o progresso mais claro.
Embora os personagens do game anterior estejam presentes, o desenvolvimento da trama se foca em outros heróis, como Salvador, um Berzerker barrigudo capaz de equipar duas armas ao mesmo tempo. Ainda falando em equipamentos, Borderlands 2 permite que o jogador descarte sua pistola quando as munições acabarem.
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